Колыбель отечественной военной медицины

До 1706 г. в России никаких госпиталей или лазаретов не существовало. Во время Северной войны Петр I захватывает устье Невы и, осматривая шведскую крепость Ниеншанц, находит непонятное для себя сооружение: казарма не казарма, бастион не бастион. На его вопрос: «Что это?», — ему отвечают: «Госпиталь». — «А что такое госпиталь?» — «Солдат раненых лечить». Петр удивляется: «А что, раненых можно лечить?» До этого на Руси никто таким лечением не занимался. Были ножи милосердия, такие же, как в европейских армиях, чтобы добивать раненых. В Средние века они были тонкие, как спицы, чтобы можно было проникнуть сквозь кольчугу и между латами. У рыцарей такие ножи были с собой, чтобы их спокойно добили. Потому что получаемые травмы, как правило, оказывались мало совместимыми с жизнью и предполагали мучительное умирание.

На рубеже XVII—XVIII вв. появляется профессиональная армия. Под Нарвой в 1699 г. русские потерпели катастрофическое поражение, так как были полки, собранные из необученных крестьян, и только 2 полупрофессиональных — Семеновский и Преображенский, которые хотя бы спасали Петра от пленения. Приходит понимание, что обученный солдат — это высочайшая ценность. Порядочно времени понадобится, чтобы его обстрелять, пока он станет нормальным военнослужащим. Возникает естественное желание вернуть раненого в строй, ведь служили тогда по 25 лет, а некоторые и пожизненно.

В 1706 г. Петр издает указ: «В приличном месте за Яузой рекой открыть госпиталь для лечения раненых солдат». Через год открываются ворота этого госпиталя. Так что отечественная военная медицина начала свою историю с 1707 г. Таким образом, Главный военный клинический госпиталь имени акад. Н.Н.Бурденко (307 лет в одних стенах) — колыбель отечественной военной медицины и один из немногих (по пальцам можно пересчитать) мировых центров с 300-летней историей (фото 1).

На протяжении всех лет госпиталь никогда не терял своих лидирующих позиций. В 1960 г. было создано отделение диализа и искусственной почки. Новые технологии, определяемые потребностями военной медицины, реализовывались здесь.

Сегодня технология искусственной почки и гемодиализа — это не только почечная недостаточность, но и тяжелые отравления, сочетанные травмы, сепсис, все наиболее сложные состояния, с которыми другими способами не справиться. Это работа своеобразная, связанная с большим количеством технических особенностей, поэтому, говорит Сергей Евгеньевич, «приходится быть и врачом, и немного если не инженером, то техником или механиком обязательно». Конечно, все время хочется что-то модернизировать. Для С.Хорошилова это потребность, которую он реализует всю жизнь, — на десятках удостоверений о рацпредложениях, выполненных Хорошиловым со товарищи, и советский, и российский гербы.

Госпиталь — главным образом, лечебное учреждение. Изобретательская деятельность не является задачей врачей отделения, но пытливый ум сотрудников привел в результате к нескольким зарегистрированным изобретениям на СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕТЧАТОГО ПОЛИМЕРНОГО СОРБЕНТА ДЛЯ СЕЛЕКТИВНОЙ СОРБЦИИ ЭНДОТОКСИНА ИЗ ПЛАЗМЫ КРОВИ (пат. 2439089), УСТРОЙСТВО ДЛЯ СОРБЦИОННОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ (пат. 2445125) и других. Подана заявка на новый подход в лечении сепсиса.

Традиционные медикаментозные антибактериальные подходы оказались тупиковыми. Сейчас понятно, что никакой антибиотик, даже самый волшебный, не спасет человека. Отчего же погибает организм во время инфекционного процесса? Оттого что чужая клетка начинает его разъедать или потому в процессе своей жизнедеятельности выделяет какие-то химические вещества, ядовитые для человека. Удалось найти достаточно большое количество таких веществ, метаболитов (ряд летучих кислот), которые для микробов — обычные продукты жизнедеятельности, а для человека — яды. Поэтому лечение человека с тяжелым инфекционным заболеванием, с септическим процессом может быть построено иным образом — не убивать бактерию, а выполнять детоксикацию (удалять тот яд, которым она отравляет организм). Ряд проведенных С.Хорошиловым с коллегами опытов показал, что тяжелое состояние септического больного связано с большой концентрацией этих веществ и что на самом деле их можно удалять. Над способами такого удаления, позволяющими это делать эффективно, идет работа не только в госпитале, но и в Институте общей реаниматологии, возглавляемом членом-корреспондентом РАМН проф. В.Морозом. Виктор Васильевич в течение больше 30 лет работал в госпитале имени Бурденко, руководя отделением анестезиологии и реанимации. Сергей Хорошилов интегрирует работу  этого НИИ и госпиталя, и это естественно: одна и та же команда развивает сегодня отечественную реаниматологию в разных ее аспектах.

На взгляд Сергея Евгеньевича, не являются абсурдными разработки в отношении средств борьбы с микробами, но сегодня, как известно, только «Доместос» убивает всех микробов, и то на 7 дней. Подход Хорошилова несколько иной — а надо ли обязательно убивать антибактериальными средствами эти микроорганизмы? Может быть, следует тормозить их размножение, а с продуктами их жизнедеятельности бороться способом детоксикации?

А учителя кто?

Профессор С.Хорошилов поделился беспокойством о состоянии обучения и подготовки врачей в своей области медицины. Гемодиализ, плазмаферез, гемосорбция, гемофильтрация, гемодиафильтрация отличаются друг от другатак же, как клизма от капельницы. Человек, не знакомый с этим, даже с врачебным дипломом, вряд ли отличит одно от другого. Беда в том, что никакие аспекты эфферентной медицины (направленной на удаление) не включены в программы подготовки специалистов — ни первичной, ни какой-то другой. Нет ни в одной программе этих вопросов. Как оказываются врачи в отделениях диализа или плазмафереза, сорбции? Чаще всего случайно. Ставка есть — давай ты. Вопросы распределены между анестезиологией и реаниматологией, трансфузиологией, нефрологией. Вот сейчас лечение больных почечной недостаточностью (гемодиализ) условно приписано к нефрологии. «Но какая же это нефрология, если почек-то нету», — говорит Сергей Евгеньевич. Если приходится заниматься не теми больными, у которых болят почки — нефрология все-таки наука о почках, — а сталкиваться с прямо противоположной ситуацией. Иногда подходы диаметрально противоположны, потому что если человеку с больными почками нельзя назначать нефротоксичные препараты, которые почки могут «добить», то человеку, у которого почек нет, эти препараты порой уже совершенно безопасны. Он получает лечение диализом, и в этом отношении их можно совершенно по-другому использовать. Но из-за того что нет программ подготовки, нормальной, полноценной русскоязычной литературы, информированность даже медицинского сообщества в этом вопросе оставляет желать лучшего. Знания черпаются, в основном, замечает Сергей Хорошилов, или из англоязычной литературы, или из зарубежных-таки командировок и специализаций. А ведь в свое время (середина 70-х — начало 80-х гг.) технологии детоксикации развивались у нас не просто параллельно с Западом, но и обгоняя его, в том числе в разработке проблем гемосорбции. Потом — развал страны и полное крушение научной деятельности до середины 90-х. В итоге в середине 2000-х мы стали получать сорбенты с Запада. С новыми свойствами, технически более продвинутые, чем те, что были у нас в конце 80-х. 20 лет даром не прошли, и Запад нас смог обогнать.

Одна из применяемых сейчас в отделении доктора С.Хорошилова — технология искусственной печени. Это модернизированная гемосорбция, которую разработали два немецких профессора, Штанге и Мицнер, еще в Ростокском университете в ГДР. Один из них неплохо говорит по-русски. Это их студенческая работа на материалах той социалистической интеграции, которая существовала на самом деле. Из нее они сделали потрясающий коммерческий продукт, признанный и продаваемый во всем мире. Это та самая гемосорбция (модифицированная), которую высмеивали в конце 80-х — начале 90-х, из-за чего она перестала у нас развиваться, и которая вернулась к нам сегодня с другим лицом, и с другой ценой от других производителей, и другими доходами, чего лукавить.

Сергею Евгеньевичу часто приходится выступать перед коллегами по своей тематике. Устроил он маленькое слайд-шоу и для корреспондентов вашего журнала. Это, безусловно, полезно в образовательном плане, но совсем не укладывается в рамки статьи. Попытаюсь, однако, кратко пересказать его.

Лекция от С.Хорошилова.

Что такое яд? Мудрее, чем на рубеже Xv—XVI вв. сказал Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм, известный как Парацельс, не скажешь: «Всё есть лекарство, и всё есть яд. Лекарство от яда отличает только доза». Поэтому при поиске яда (токсина) надо найти то вещество, которое казалось бы нормальным, но перешло дозу (концентрацию), безопасную для человека. Чтобы как-то классифицировать вещества, их поделили на 3 большие группы: мелкие, средние и крупные. При этом для молекул есть четкая граница этих размеров на основе проницаемости мембран. Молекулы мелких веществ спокойно проникают сквозь клеточные мембраны. Пространство их распределения огромно, объем примерно 65% от массы тела. То есть для человека весом 70 кг это 42—45 литров. Какая должна быть очищающая способность, чтобы существенно повлиять на эти токсины! Надо обработать десятки, сотни литров, чтобы очистить организм человека от таких токсинов. Эти токсины накапливаются при почечной недостаточности, в основном, потому что здоровые почки справляются с их выведением. Но здоровые почки, чтобы вывести эти постоянно образующиеся в нашем организме вещества, в сутки фильтруют 150—200 л мочи. Из которой 99% воды захватывается обратно, и получается 1,5—2 л. конечной мочи, которую человек выделяет.

Поэтому в оборудовании «искусственная почка» объемы, используемые для лечения каждого человека, колоссальные, исчисляемые сотнями литров. Какая гемосорбция может тут помочь? — Никакая! Какие капельницы в таком случае могут дать какой-то эффект? — Конечно, никакие.

Второй уровень — мембрана сосуда, капиллярная мембрана. Крупные молекулы — те, что не выходят за сосудистую стенку, а циркулируют только внутри сосуда. Их объем у здорового человека — это объем крови, точнее, ее плазмы, то есть 2,5—3 л. Если мы предполагаем, что какие-то аллергены, токсины попали в плазму крови, то можно гемосорбцией попытаться избавить человека от их воздействия.

Громадный пул между первым и вторым уровнем — это средние молекулы, в основном, продукты цитолиза (клеточного распада), появляющиеся при любой травме или тяжелом заболевании. С этими молекулами идет борьба при тяжелых сочетанных травмах, сепсисе, активном инфекционном процессе, предупреждая развитие необратимых осложнений в организме. Достигнуть необходимого результата можно гемофильтрацией или специальными методами обработки плазмы.

Сорбция, которая вернулась к нам.

Современное понимание причин сепсиса существенно изменилось за последние десятилетия. Стало ясно, что здоровый человек является носителем огромного числа микроорганизмов. С одной стороны, они «друзья» наши, но они только и ждут, как бы попасть в нашу кровь. Поэтому канадский ученый Джон Маршалл в 1993 г., сказал, что желудочно-кишечный тракт — это недренированный абсцесс и потенциальный источник полиорганной недостаточности. 8 лет назад в нашей стране появилась технология селективной сорбции клеточных элементов микробов, проникающих в наш организм. Эти микробы практически не переносят контакт с кислородом, который для них яд, и они гибнут. Но проникновение этих погибших микробов, так называемых эндотоксинов, в кровь вызывает такую же картину сепсиса и септического шока, как и появление живого микроба. Причем на мертвый микроб антибиотик не действует, он и так уже убит. «Забрасывая» организм антибиотиками, получаем двойной отрицательный эффект: токсический от антибиотиков и от убитых микробов, остающихся в организме. Новая появившаяся технология — это селективное удаление этого эндотоксина (липополисахарида).

При этом, к сожалению, сегодня на рынке только импортные сорбенты, японский и шведский. «Мы пытались разрабатывать, — говорит С.Хорошилов, — и сейчас такие мысли есть». С технической точки зрения разработка такого сорбента — задача вполне реальная. Японцы, например, антибиотик полимиксин привязали жестко к структуре сорбента, а полимиксин захватывает уже токсин. Полимиксин — давно известный антибиотик, используемый направо и налево и даже снятый с производства из-за его потенциально токсических эффектов. Но японцы утверждают, что десорбции не происходит и контакт крови с полимиксином безопасен.

Шведы сделали синтетический полипептидполипептидов, который «хватает» токсин, связывая его в ковалентную связь, и не отпускает дальше. Одна доза сорбента стоит несколько сот  тысяч рублей в зависимости от производителя.

У нас в стране было хорошее производство угольных сорбентов, это наиболее мощный и известный испокон веков сорбент. Структура угля непостоянная, размер гранул различный, и при прямом контакте с кровью всегда существовала опасность попадания в нее сверхлегких частиц угольной пыли. Любые частицы в сосудах могут вызвать их закупорку и другие негативные последствия. Простым решением казалось придание гранулам угля жесткой формы, покрывая их разными стабилизаторами, но мгновенно снижалась их связывающая способность, так как уменьшалась эффективная поверхность. Кроме всего прочего, прямой контакт крови с чужеродным веществом организмом воспринимается как опасность, агрессия, и начинается неконтролируемый процесс, иногда вплоть до сепсиса и септического шока. Приняв уголь за какую-то мерзость, организм сначала реагирует недифференцированно: все сосуды закрыть, чтоб не дай бог ничего не всосалось, сознание утратить, давление понизить, а потом разберемся. Но что такое закрытые сосуды? Это, понятно, нет кровоснабжения, не попадает кислород, и даже неповрежденные ткани начинают испытывать дефицит всех метаболитов и в конце концов гибнут. Беда всех шоков, которые сейчас не различают, что на выходе получаем повреждения здоровых до этого тканей.

Эфферентные технологии

«Те технологии, которыми мы сегодня пользуемся (эфферентные), — рассказал Сергей Евгеньевич, — одни из немногих, существенно изменяющих судьбу человека, и улучшают результаты лечения (фото 2)». Их широта применения ограничивается, безусловно, стоимостью. Что касается печеночной недостаточности, то те вещества, которые печень обезвреживает, — это не водорастворимые, а жирорастворимые. Жирорастворимые молекулы создают в основном клеточные мембраны. Чтобы придать жирорастворимым веществам функции водорастворимых (для транспортировки), организм связывает их с альбумином — основным транспортным белком нашей плазмы. У него множество точек связывания, ковалентных, слабых. Он «обнимает» такие молекулы, как билирубин, желчные кислоты, фенолы, ацетоны, и переносит их в плазме крови к тому месту, куда надо. Если печень не успевает их разрушить — альбумина не хватает, он перегружается токсинами, то у человека проявляется печеночная недостаточность вплоть до комы, потери сознания и даже гибели. Долгие годы этот вопрос замалчивался, так как не было никакой возможности справиться с ним. Благодаря Штанге и Мицнеру из Ростока ситуация изменилась.

Низкомолекулярные (маленькие) вещества, связываясь с альбуминами, приобретают транспортные функции крупномолекулярных. Авторы пустили через низкопроницаемую мембрану (с маленькими порами) с одной стороны кровь больного, а с другой — донорский альбумин. И через маленькие поры токсины с альбумина человека переходят на альбумин донора. Почему нельзя просто взять и всю «плохую» кровь «вылить и выбросить», то есть сделать обменное переливание крови или плазмаферез в больших объемах? Во-первых, из-за того, что вещества — низкомолекулярные, пространство их распределения огромно, примерно 45 л. Сколько надо крови, чтобы значимо повлиять на эти токсины? Нереально много. Не найдешь столько доноров, да и человек не перенесет такого переливания чужеродной крови. Во-вторых, больная печень из последних сил синтезирует нужные человеку именно в этой ситуации белки. И никакая донорская плазма их не возместит — у каждого свои иммуноглобулины, гормоны, антитела, и проч. В данном процессе, поскольку поры очень мелкие, белки не теряются, уходят только мелкие молекулы токсинов по градиенту концентрации с одного альбумина на другой. А донорскому альбумину делается обычный гемодиализ, как в искусственной почке, сорбция и ионный обмен, превращающий жирорастворимые вещества в водорастворимые. Он циркулирует в своем контуре, постоянно восстанавливая свою связывающую способность. Сорбент оказался вынесенным из контура крови. Кровь не контактирует ни с ним, ни с ионнообменной смолой.

При отравлении грибами (аманитотоксины, фаллоидины, фаллоиноиды) никаким способом, кроме подобного, удалить их мелкие молекулы, связанные с альбумином, невозможно. Если его не применить в ближайшие часы, когда появились первые признаки отравления, то летальный исход неизбежен.

Значит, надо несколько сот тысяч рублей, чтобы спасти человека, плюс оборудование, и главное, персонал. Невозможно сделать такую систему в России? Полная глупость, есть серьезные отечественные работы, которые систему могут улучшить существенно. Понятно, что разработка подобной отечественной системы не дешева, а потребление может быть ограничено.

Наиболее широкое применение среди методов детоксикации сегодня занимает гемодиализ — метод очищения крови при почечной недостаточности, традиционно таже называемый «искусственной почкой». Тяжесть состояния при этом определяется накоплением мелкомолекулярных токсических веществ. Технический процесс удаления мелких молекул сконцентрирован в диализаторе — комплексе капилляров, внутри которых течет кровь, а снаружи их омывает диализирующий раствор. Эти капиллярные волоски состоят из мембраны, поры которой крайне малы. Кровь и диализирующий раствор циркулируют в десятках и сотнях литров. На заре диализа рядом с каждым аппаратом стоял громадный 200-литровый чан с готовым к использованию раствором. По своему электролитному составу, осмолярности он должен полностью соответствовать плазме здорового человека. Иначе начнется гемолиз, разрушение кровяных телец и смерть. Конечно, такое количество раствора рядом с аппаратом — это неудобно и негигиенично. Появилась более совершенная технология — аппарат готовит раствор внутри себя из концентрата, разбавляя его в 35 раз молекулярной водой. Поэтому 10-литровой канистры концентрата на сеанс хватает с запасом. Молекулярно-чистая вода, обратно-осмотическая, производится здесь же, в отделении гемодиализа (фото 3). Ее финишная чистота (удельная проводимость) 3 мкСм/см — абсолютный изолятор. Такая вода применяется в космической и ядерной промышленности и микроэлектронике. Сложность технологии в точности разведения аппаратом диализа концентрата. При этом одним из жесточайших параметров в организме является концентрация натрия - основного осмотически активного агента. В норме это 135—145 ммоль/л, то есть физиологическое окошко меньше 7% (Фото 4).

Понятно, что организация помощи больным не проста. Лечение гемодиализом (искусственная почка) в России получают около 200 человек на 1 млн населения (для сравнения в США — около 1700 человек на 1 млн населения). Как правило, диализ выполняется 3 раза в неделю — больше 4 млн диализаторов ежегодно закупается у зарубежных производителей. Но можно хотя бы уменьшить зависимость от импорта, а стало быть, и стоимость лечения, наладив свое производство отечественного диализатора. В СССР была попытка в 1986 г., когда в Белгород-Днестровском (ныне Украина) открыли завод, купленный у шведов, производивший диализаторы для аппаратов «Искусственная почка». Но уже на момент пуска продукт был устаревшим, и через некоторое время его нельзя было использовать в современной аппаратуре. В начале 90-х годов было куплено 2 более совершенных завода диализаторов у немецкой фирмы «Фрезениус», которые должны были строиться в Курске и Борисове. В Белоруссии завод построили, и он работает. В Курске завод так и не начал работать. Таким образом, сегодня на 1/7 части суши в стране, где самая дорогая и самая красивая футбольная форма, а тренер получает почти 1 млн руб. в день, диализаторы не производят вовсе, как, впрочем, и другой расходный материал для гемодиализа. Сказать, что это позор, — ничего не сказать. Больной не может пропустить ни одного диализа. Причем при хорошем лечении вы, глядя на человека, и не подумаете, что у него нет почек, вообще отсутствует выделительная система, и поддержание жизни — результат современных технологий.

Технология настолько сложна, что только 5—6 фирм в мире производят аппараты диализа. К сожалению, за последние 20 лет многочисленные попытки создать отечественный аппарат «искусственная почка» не удались, и здесь, как и в отношении расходных материалов, ситуация плачевная — ничего в РФ в этом направлении не производится вовсе.

Единственная технология детоксикации, которая производится у нас, — это плазмофильтры. Они важны и незаменимы для тяжелых сочетанных травм, медицины катастроф, при землетрясениях, ряде других жизнеугрожающих состояний. В их полезности Сергею Хорошилову довелось лично убедиться во второй чеченской кампании. Наборы для безаппаратного плазмафереза могут и должны  быть в каждой машине скорой помощи и на каждом фельдшерско-акушерском пункте.

И вообще, технологии детоксикации должны быть широкодоступны как для больных, так и для врачей различных специальностей, что позволит сохранить тысячи жизней — громадный демографический ресурс. Поэтому разработка новых методов эфферентной терапии и производство необходимого оборудования и расходных материалов  на отечественных предприятиях является важной и фактически государственной задачей.